科研 | Mov Disord：脑脊髓液蛋白在皮质基底节变性中改变

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编译：微科盟橙子，编辑：微科盟Tracy、江舜尧。

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导读

皮质基底节变性（CBD）是一种慢性进展性神经变性疾病。其临床表现与进行性核上性麻痹（PSP）、阿尔茨海默病（AD）、额颞叶痴呆和帕金森病重叠。我们对经病理证实的CBD和PSP病例以及对照组的脑脊液（CSF）进行了蛋白质组学分析。与对照组相比，CBD患者脑脊液中的16种蛋白质显著增加，PSP患者中的3种蛋白质显著改变，CBD患者和PSP患者之间有18种蛋白存在显著差异。一项针对细胞定位富集中显著改变的蛋白质分析（支持信息表S5），显示了与细胞外空间和囊泡的关联，两者均适用于CBD和PSP。总之，利用蛋白质组学和免疫印迹法，我们在脑脊液中鉴定了一系列潜在的CBD蛋白标志物。

论文ID

原名：Cerebrospinal Fluid Proteins Altered in Corticobasal Degeneration译名：脑脊髓液蛋白在皮质基底节变性中改变
期刊：Movement Disorders
IF：8.679发表时间：2021.05通讯作者：Per Svenningsson
通讯作者单位：卡罗林斯卡学院

实验设计

实验结果

皮质基底节变性（CBD）是一种进行性神经退行性疾病，死后诊断。其临床表现与进行性核上性麻痹（PSP）、阿尔茨海默病（AD）、额颞叶痴呆和帕金森病重叠。CBD的神经病理学特征是富含4R tau蛋白的星形细胞斑块。此外，从CBD和PSP患者的大脑区域提取的不溶性丝状tau在CBD和PSP中显示约37 kDa的较低分子量条带。然而，生物流体中没有明显的tau蛋白或其他蛋白标志物来辅助CBD的诊断。神经丝光能区分帕金森病与CBD和PSP，但不能区分CBD和PSP。我们对经病理证实的CBD和PSP病例以及对照组的脑脊液（CSF）进行了蛋白质组学分析（支持信息表S1）。与对照组相比，CBD患者脑脊液中的16种蛋白质显著增加（图1A支持信息表S2），PSP患者中的3种蛋白质显著改变（支持信息表S3），CBD患者和PSP患者之间有18种蛋白存在显著差异（支持信息表S4）。一项针对细胞定位富集中显著改变的蛋白质分析（支持信息表S5），显示了与细胞外空间和囊泡的关联，两者都与CBD（图1B；支持信息表S6）和PSP（支持信息表S7）有关。对于在CBD和PSP之间发生显著变化的蛋白质，最丰富的过程是细胞定位调节、生物质量调节、化学稳态和细胞发育（支持信息图S1；支持信息表S8），它们与细胞外空间和神经元投射有关（支持信息表S9）。为了开始验证重要的蛋白质组学发现，我们使用与蛋白质组学阵列中相同的抗体在第二个皮质基底动脉综合征（CBS）队列的脑脊液样本中进行免疫印迹（WB）（支持信息表S1）。我们观察到cAMP调节的磷蛋白21（ARPP21）、CD14和α-1-抗胸腺素（AACT）的强而特异的信号（图1C）。WB分析证实，CBS患者脑脊液中ARPP21、CD14和AACT水平升高（图1D）。从样本量来看，与临床数据的相关性较弱（支持信息表S10）。图1 对照组和皮质基底细胞变性（CBD）患者的脑脊液（CSF）蛋白发生显著变化
（A）对照组和CBD患者脑脊液蛋白质散点图显著改变（P<0.0001）。散点图表示第一个四分位数、中位数和第三个四分位数，晶须表示每个分析蛋白质信号的最小值和最大值。（B）CBD患者脑脊液中蛋白质含量显著改变（P<0.001），与某些生理和病理过程有关。通过结合不同证据通道的概率（校正为随机观察相互作用的概率）计算的分析蛋白质之间的关联。彩色节点代表细胞外小泡的定位（蓝色；P=2×10−6）、神经元投射的定位（绿色；P=3×10−4）、细胞连接（红色；P=0.03）和其他过程或未知功能（灰色）。（C）复制性皮质基底动脉综合征（CBS）队列中使用免疫印迹（WB）验证选定抗体的代表性放射自显影图。（D）散点图显示AACT、ARPP21和CD14 WB分析的个体量化。交叉（×）表示根据低CSF Aβ42水平怀疑患有CBS-阿尔茨海默病（AD）的患者。采用Kruskal–wallish检验和错误发现率（Benjamini–Hochberg程序）校正进行多重比较。 CBD中改变的CSF蛋白质的生物学功能在支持信息表S2中指出。总之，高水平的神经丝介质（NFM）、ARPP21、神经调节蛋白（GAP43）和Ermin（ERMN）表明神经元投射的退化。蛋白酶抑制剂、AACT、磷脂酰乙醇胺结合蛋白1（PEBP1）以及参与蛋白质降解的CTSD和内质蛋白（HSP90B1）的变化暗示代偿机制干扰蛋白质降解。AQP4在调节细胞外/间质液体、淋巴循环和脑脊液循环中起重要作用，并与神经退行性疾病有关。CD14是一种表面抗原标记物，与炎症有关。本研究的主要局限性在于CBD、CBS和PSP患者的样本量较小，尽管我们的统计分析中包括了年龄和性别作为辅助因素，但它们仍然会影响数据。在更大的样本集中进行进一步的复制研究是至关重要的。蛋白质组学方法的一个限制是获得的值代表标准化强度，而不是绝对浓度。这些候选生物标记蛋白的优化测量需要单独的分析。

结论

CBD是一种慢性进展性神经变性疾病。我们对经病理证实的CBD和PSP病例以及对照组的脑脊液进行了蛋白质组学分析，与对照组相比，CBD患者脑脊液中的16种蛋白质显著增加，PSP患者中的3种蛋白质显著改变，CBD患者和PSP患者之间有18种蛋白存在显著差异。总之，利用蛋白质组学和Western blot方法，我们在脑脊液中鉴定了一系列潜在的CBD蛋白标志物。

原文链接：  

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33660876/

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